¿Cuáles son las categorías de intermedios farmacéuticos?

En la cadena de la industria farmacéutica, farmacéuticaintermediosson precursores clave para sintetizar ingredientes farmacéuticos activos （API）. Reflejan directamente las rutas técnicas y la distribución del área terapéutica de la I + D de los medicamentos. Estos compuestos se preparan a través de reacciones químicas específicas. Luego, pasan por pasos como condensación, acilación y síntesis quiral para convertirse en API. La calidad y la estabilidad del suministro de los intermedios farmacéuticos afectan la eficiencia de producción de fármacos. Aquí hay un desglose de su sistema de clasificación y aplicaciones de la industria de cuatro dimensiones principales.

Clasificación por área terapéutica: demanda específica de posicionamiento preciso

Los intermedios antitumorales son la categoría de más rápido crecimiento en los últimos años. Por ejemplo, la síntesis de intermedios inhibidores de PD-1 requiere múltiples reacciones de acoplamiento, como el ácido 2-fluoro-5-clorobenzoico como intermedio clave para la preparación de fármacos inmunes como camrelizumab. Para el objetivo ALK, el intermedio de brigatinib necesita construir una estructura de bifenilo a través de una reacción de acoplamiento de Suzuki, con un requisito de pureza de más del 99.5%.

Los intermedios antimicrobianos cubren antibióticos, antivirales y otros campos. Por ejemplo, el ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA), como el núcleo intermedio para las drogas de cefalosporina, se obtiene a través de la escisión de la cefalosporina C; La estructura de amina quiral del ritonavir intermedio del medicamento contra el VIH requiere el uso de la tecnología de resolución enzimática para la preparación.

Los intermedios cardiovasculares están representados por intermedios de fármacos estatinas, como el ácido heptanoico de atorvastatina (3R, 5R)-dihidroxi ácido heptanoico lactona, que requiere una reacción de hidrogenación asimétrica para construir un centro quiral, con una pureza óptica de más de 99%, e.

Clasificación por características estructurales químicas: división científica de esqueletos moleculares

Los intermedios heterocíclicos representan la mitad de los intermedios farmacéuticos, siendo los heterociclos que contienen nitrógeno los más comunes. Por ejemplo, los intermedios de pirrolopiridina se usan en la síntesis de inhibidores de JAK, los intermedios de piperazina (como 1-TTERT-Butoxicarbonil piperazina) son unidades estructurales comunes en fármacos psicotrópicos y los intermedios purinos se usan ampliamente en medicamentos antivirales (tales como acclovir).

Los intermedios quirales tienen altas barreras técnicas debido al control de la estereoquímica. Por ejemplo, la (S)-configuración intermedia de la talidomida debe prepararse a través de la síntesis de la fuente quiral o la resolución cinética, y su pureza óptica afecta directamente la seguridad de los medicamentos. En los últimos años, la aplicación de la tecnología de catálisis quiral de flujo continuo ha reducido el costo de producción de tales intermedios en más del 30%.

Los intermedios esteroides se obtienen modificando los compuestos esteroides naturales, como el intermediario de prednisolona preparado a partir de Diosgenina, que requiere reacciones múltiples como la oxidación y la hidrólisis. El mantenimiento de la configuración del núcleo esteroidal es la clave de la síntesis.

Clasificación por etapa y valor de síntesis: definición clara de la jerarquía de la cadena industrial

Los intermedios iniciales se derivan principalmente de materias primas químicas básicas, como la p-nitroanilina obtenida por la anilina nitrante, que se utiliza como material de partida para los medicamentos de sulfonamida y tiene una abundante suministro de mercado con pequeñas fluctuaciones de precios.

Los intermedios clave se refieren a los pasos centrales en la ruta de síntesis que determinan la formación del grupo activo del medicamento. Por ejemplo, el ácido clave ciclopentenecarboxílico intermedio de Oseltamivir requiere la construcción de una estructura de anillo de seis miembros a través de una reacción de Diels-Alder, con una alta complejidad de síntesis y un precio de kilogramo único que puede ser 5-10 veces mayor que los intermedios iniciales ordinarios.

Los intermedios personalizados se adaptan a la investigación y el desarrollo innovadores de los medicamentos. Por ejemplo, el enlazador intermedio de un determinado fármaco ADC necesita cumplir con características como la resistencia a la hidrólisis enzimática y la escisión, a menudo utilizando procesos especiales como la síntesis de fase sólida o la modificación de fluoración. La escala de producción generalmente comienza a nivel de gramo, y el ciclo de investigación y desarrollo puede durar 12-18 meses.

Clasificación de la ruta de tecnología de producción: orientación direccional para la innovación de procesos

Los intermedios de síntesis química siguen siendo la corriente principal. Por ejemplo, los intermedios de reactivo Grignard preparados a través de la reacción de Grignard se utilizan para construir enlaces carbono-carbono; La aplicación de la tecnología de síntesis electroquímica ha reducido el consumo de energía de la reducción de nitrobenceno para preparar intermedios anilina en un 20%. Los intermedios biocatalíticos tienen ventajas significativas en la síntesis quiral. Por ejemplo, el uso de transaminasa para catalizar la preparación de intermedios de sitagliptina logra una economía de átomo del 100%, reduciendo el uso de solventes orgánicos en un 90% en comparación con los métodos químicos. Los intermedios catalíticos verdes adoptan tecnologías como reacciones de flujo continuo y síntesis sin solventes. Por ejemplo, un determinado intermedio de fármacos de Sartán se sintetiza a través de la síntesis asistida por microondas, acortando el tiempo de reacción de 8 horas en el método de lote tradicional a 20 minutos y reduciendo las aguas residuales en un 75%.

A medida que el desarrollo de drogas innovadoras avanza hacia objetivos complejos, farmacéuticointermediosestán evolucionando hacia una mayor actividad y selectividad. Al seleccionar intermedios, las empresas deben prestar atención a las pautas de control de impurezas del ICH Q3A. La aplicación de nuevas tecnologías, como la química del flujo y la fotocatálisis, impulsará la producción de intermedios hacia "alta eficiencia, verde e inteligente", proporcionando un mayor apoyo para la evaluación de consistencia de los medicamentos genéricos y la investigación y desarrollo de medicamentos innovadores.